В дореволюционные времена в зоологическом саду и Обществе акклиматизации работали такие известные люди, как Н.М. Кулагин, В.А. Вагнер, Н.А. Северное, Н.Ю. Зограф, Н.В. Насонов, А.В. Бобринский, Я.А. Борзенков, А.П. Федченко, Д.Н. Анучин, Г.А. Кожевников, братья Тихомировы и другие.
После революции, в 1919 году, зоосад был национализирован. Директорами его в самые трудные годы были известные биологи А.Ф. Котс и М.М. Завадовский. Строились помещения для животных, в 1927 году открылась Новая территория. Звери на ней содержались не в клетках, а в больших просторных вольерах, отделенных от зрителей рвом с водой. Зоосад стал называться зоопарком. Проектировал постройки на Новой территории известный архитектор К.К. Гиппиус. В зоопарке активно велась просветительская работа, читались лекции, собиравшие подчас тысячи человек, проводились экскурсии. В 1924 году открылся Клуб Юных Биологов Зоопарка, где преподавали любимые всеми П.П. Смолин и П.А. Мантейфель. Кружок вырастил не одно поколение биологов нашей страны. Работали научные лаборатории зоопарка, составлялись рационы, изучались болезни животных.
В 1922 году зоопарк перешёл в ведение Моссовета и с тех пор находится на бюджете города.
Трудное время переживал зоопарк не только во время революций и в 20-е годы, но и во время Великой Отечественной войны.

Однако всегда в зоопарке работали люди, очень любящие животных и в любых ситуациях в первую очередь старавшиеся их защитить. Когда на зоопарк падали зажигательные бомбы, сотрудники круглосуточно были возле своих питомцев. Они приносили из дома одеяла и закрывали разбитые окна, успокаивали испуганных животных во время налетов. Известна история, когда супруги Закусилло остались с животными, хотя видели, как загорелся от зажигательной бомбы их дом (многие сотрудники тогда жили на территории зоопарка). Во время войны животные даже размножались, например, родился бегемот Август. Директором зоопарка в те годы был Т.Е. Бурделев.
Зоопарк всегда был любимым местом в Москве. Даже в годы Великой Отечественной войны зоопарк продолжал работать, и с 1941 по 1945 год его посетило более 6 млн. человек.

В послевоенное время зоопарк продолжал вести очень большую и просветительскую, и научную работу. Множились и крепли связи с зарубежными зоопарками, велась активная работа по разведению редких видов в неволе. В зоопарке работали замечательные специалисты, преданные своему делу люди: И.П. Сосновский, Г.Г. Богданович, В.В. Чаплина, С.М. Кудрявцев, Е.В. Евстафьев и другие. Но зоопарк — учреждение, постоянно нуждающееся в помощи государства, так как средств на содержание, лечение, приобретение животных, поддержание помещений в приличном состоянии нужно очень много.
В 1970-1980-хх годах зоопарк переживал большие материальные трудности, он начал ветшать и разрушаться, были проблемы с кормлением животных. Из террариума, расположенного на втором этаже знаменитого «Острова зверей», лягушки периодически падали на головы живущих на первом этаже амурских тигров — в таком состоянии были перекрытия. Ветлечебница находилась в крохотном домике без необходимых условий. Такое положение было во многих павильонах и службах зоопарка.

Ситуация изменилась в 1990-х годах. В марте 1991 года мэр города Ю. М. Лужков приехал в зоопарк и попросил показать ему все объекты. Подводя итог, он сказал, что первый в России зоопарк действительно находится в аварийном состоянии и требует генеральной реконструкции. Город объявил зоопарк общегородской стройкой.
Началась долгожданная реконструкция, в процессе которой было построено более 50 новых объектов и обновлены практически все инженерные коммуникации. Ю.М. Лужков постоянно контролировал ход работ, приезжал в зоопарк, проводил совещания, осматривал объекты. Конечно, из-за огромного строительства возникли трудности с содержанием животных, часть которых пришлось переместить в срочно приспособленные для этого помещения или даже временно передать в другие зоопарки. Например, часть обезьян была передана в зоопарк Киева, часть на ветпункт, многие птицы также размещались по разным отделам. Но зоопарк не закрывался для посетителей и жил в напряженном ритме: размножались животные, проводились экскурсии, читались лекции.